复方药物半衰期不同步≠组方不合理

2021年， 中国医科大学附属盛京医院一项复方抗生素PK/PD研究发现，某些特定复方抗生素的药动学不同步并未影响该复方的杀菌协同作用，意味着不宜将其药动学是否同步作为判断改类复方组方合理性的重要依据。

抗菌剂使用中，可以通过测量和调整抗菌剂的剂量，以优化药物暴露（ 药代动力学,PK)，从而优化个体对治疗的反应 （药效学,PD）。可以看出，最终药效学同步才应是判断复方抗生素组方合理性的重要依据。

一、影响药效学（PD）同步的两个重要指标：抗生素后效应（PAE）、酶抑制剂后效应（PLIE）

PAE是抗菌药物药效动力学的一个重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然受到抑制的效应。

多数β-内酰胺类抗生素对G+球菌有较明显的PAE且呈浓度依赖性，对G+杆菌的PAE属部分剂量依赖性，多数β-内酰胺类对革兰阴性菌表现为短PAE或无PAE。关注抗菌素后效应，对于科学设计用药方案，合理使用各种抗菌药物，以期达到优化使用目标，具有重要的临床指导意义。

随着PAE认识的进一步加深，向仅根据血药浓度、消除速率及组织分布等一些药代动力学参数来设计的传统给药模式提出了挑战。例如对于PAE较长的药物，即使经过4~5个半衰期已在体内清除，由于对细菌的抑制作用仍持续存在，故仍可适当延长给药间隔时间，减少给药次数。在临床指导用药时，根据各类抗菌药后效应，结合药代学与药动学参数优化给药方案，确定新的给药间隔时间和用药次数、剂量，从而最大限度地发挥药物的效果，降低毒副作用与医疗费用，对合理使用抗生素具有积极的意义【1】。

PAE现象1944年已经被发现，但一直未得到重视，1977年PAE理论才被正式提出。PLIE理论1992年被首次提出[2]，并陆续被证实[3,4]，但国际上对PLIE的研究及报道仍然很少。

β-内酰胺酶抑制剂后效应（PLIE）是指，当β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶抗生素合用时，β-内酰胺酶抑制剂会表现出一种后效应，即使酶抑制剂被完全代谢清除，由于其产生的PLIE作用，仍可协同抗生素对产酶菌保持抗菌活性。PLIE代表了细菌产生的酶被β-内酰胺抑制剂抑制后，重新产生足够酶以水解β-内酰胺抗生素所需的时间。

酶抑制剂分为可逆和不可逆两种，前者作用与其浓度相关，随着酶抑制剂的代谢，其血药浓度不断降低，抑制作用也会减弱；而后者抑制作用不可逆，不会因血药浓度降低而下降，具有一定的后效应。常用的酶抑制剂舒巴坦是不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，此时不宜将组方半衰期是否同步作为判断复方抗生素组方合理性的重要依据，而应将重点放在抗生素与酶抑制剂“药效动力学”是否吻合上。PAE和 PLIE是复方抗生素药效学的重要指标，是评价复方合理性的重要依据之一。

二、盛京医院菅凌燕教授：头孢曲松/舒巴坦（2:1）的药动学不同步并未影响该复方的杀菌协同作用

中空纤维模型连续给药7天的体外抗菌结果显示，注射用头抱曲松钠舒巴坦钠(2:1)虽然存在药动学不同步情况，但其对临床分离ESBLs-Eco和ESBLs-Kpn耐药菌均具有良好的杀菌效果，其杀菌协同作用可能更优于药动学同步对照药物一注射用头抱哌酮钠舒巴坦钠(2:l)。研究结果还显示，通过增加舒巴坦钠的日剂量和给药频率，改善注射用头抱曲松钠舒巴坦钠(2:1)的药动学同步性，并未明显提高其杀菌协同作用。

• 头孢曲松钠、头孢哌酮钠单方连续给药7天,细菌计数未出现下降趋势,与空白对照组的细菌计数无显著差异。
• 复方药动学同步对照药物——头孢哌酮钠/舒巴坦钠(2:1)的细菌清除时间为5天,注射用头孢曲松钠/舒巴坦钠(2:1)的细菌淸除时间也为5天。
• 増加舒巴坦钠给药日剂量和频次后，注射用头孢曲松钠联合舒巴坦钠的细菌清除时间亦为5天。

• 头孢曲松钠、头孢哌酮钠单方，连续给药7天,细菌计数未出现下降趋势,与空白对照组的细菌计数无显著差异。
• 药动学同步对照药物——头孢哌酮钠/舒巴坦钠(2:1)连续用药7天细菌计数未岀现下降趋势，而注射用头孢曲松钠/舒巴坦钠（2:1)的细菌清除时间为5天。
• 注射用头孢曲松钠/舒巴坦钠(2:1)的细菌清除时间为5天增加舒巴坦钠给药剂量和频次后的细菌清除时间为4天，鉴于人体有免疫系统参与细菌清除,体外研究中细菌清除时间缩减1天可能不具有临床意义。

美国感染病学会IDSA：支持头孢曲松舒巴坦用于治疗复杂性尿路系统感染和急性肾盂肾炎

感染病领域全球最权威的学术组织之一，美国感染病学会（IDSA）所主办的《传染病公开论坛》期刊2019年8月21日发表文章，头孢曲松舒巴坦EDTA在230人的临床试验中治疗泌尿系统感染与美罗培南达到非劣效。结果支持头孢曲松舒巴坦EDTA替代碳青霉烯抗生素用于治疗耐药性革兰氏阴性菌引起的复杂性尿路系统感染和急性肾盂肾炎【5】。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31433059

我国原研Ⅰ类新药“注射用头孢曲松钠舒巴坦钠”是国家重大创新药，美国发明专利产品。按PLIE理论，主药半衰期长的复方可能疗效更优，头孢曲松钠舒巴坦钠作为国际首创的特殊配比酶抑制剂，因其主药与抑制剂血药浓度不同步而疗效显得更有临床价值，在临床治疗中体现出高效的协同作用，已成为目前临床应对耐药菌感染的重要药物。

参考文献：
【1】黄双英. 抗生素后效应在临床给药方案中的应用分析. 2012，6(2):126-127.

【2】Thorburn CE, Molesworth SJ. Post-beta-lactamase inhibitor effect (PLIE):a novel aspect of the activity of clavulanic acid in antibacterial tests. Program and abstracts of the 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy [J].American Society for Microbiology, Washington, D.C.

【3】Thorburn CE, Molesworth SJ, Sutherland R, Rittenhouse S. Postantibiotic and post-beta-lactamase inhibitor effects of amoxicillin plus clavulanate [J].Antimicrob Agents Chemother. 1996,40(12):2796~2801.

【4】Lavigne JP, Bonnet R, Michaux-Charachon S, et al. Post-antibiotic and post-lactamase inhibitor effects of ceftazidime plus sulbactam on
extended-spectrum-lactamase-producing Gram-negative

bacteria[J]. J Antimicrob Chemother,2004;53(4):616~619.

【5】Mir MDA, Chaudhary S, Payasi A, Sood R, Mavuduru RS, Shameem M. CSE (Ceftriaxone+ Sulbactam+ Disodium EDTA) Versus Meropenem for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis: PLEA, a Double-Blind, Randomized Noninferiority Trial. Open Forum Infect Dis. 2019 Oct 1;6(10):ofz373. doi: 10.1093/ofid/ofz373. PMID: 31433059; PMCID: PMC6767967.